Протамина сульфат

МНН: протамина сульфат

Лекарственная форма: раствор для внутривенного введения.

Фармакотерапевтическая группа: прочие лечебные средства; антидоты.

Показания к применению: показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет в следующих случаях: кровотечения, вызванные передозировкой гепарина; перед операцией на фоне гепариновой терапии; после операций на сердце и кровеносных сосудах с экстракорпоральным кровообращением; гипергепаринемия.

Код АТX: V03AB14

Подробная инструкция

Фармакологическое действие

Показания к применению

Способ применения и дозы

Форма выпуска

Фармакологические свойства

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Протамин является пептидом, специфическим антагонистом гепарина. Нейтрализует действие гепарина, обладает гемостатическим и слабым антикоагуляционным свойствами. Примерно 67 % аминокислотного состава протамина составляет аргинин, который делает его сильнощелочным поликатионным веществом с молекулярной массой 4,5 тыс. Да. Множественные положительно заряженные цепи протамина соединены с отрицательно заряженными группами дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). In vitro при добавлении к протамину гепарина образуется стабильный преципитат за счет ионных взаимодействий. Молекула протамина содержит два активных центра, один из которых нейтрализует гепарин, а другой обладает умеренной антикоагулянтной активностью независимо от гепарина.

Активность препарата определяют по способности нейтрализовать противосвертывающее действие гепарина на бычьей или бараньей плазме in vitro в присутствии избытка кальция хлорида. Активность выражается в единицах действии (ЕД). В 1 мл 1 % раствора должно содержаться не менее 750 ЕД; 1 мг (75 международных единиц (ME)) нейтрализует примерно 80‒100 ЕД гепарина.

Эффективен при некоторых видах геморрагий, связанных с гепариноподобными нарушениями свертывания крови.

Фармакокинетические свойства

Всасывание

При внутривенном введении эффект наступает мгновенно («на игле») и длится около 2 ч.

Метаболизм

Вместе с гепарином образуется неактивный комплекс, период полураспада которого составляет 24 мин. Протамина сульфат инактивируется в плазме крови энзимами, тогда как протамин-гепариновый комплекс, по-видимому, разрушается в жировой ткани с высвобождением гепарина.

Выведение

Протамина сульфат выводится из организма в основном почками и в меньшей степени через печень с желчью.

Показания к применению

Препарат ПРОТАМИНА СУЛЬФАТ показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет в следующих случаях:

кровотечения, вызванные передозировкой гепарина;
перед операцией на фоне гепариновой терапии;
после операций на сердце и кровеносных сосудах с экстракорпоральным кровообращением;
гипергепаринемия.

Противопоказания

Гиперчувствительность к протамина сульфату;
идиопатическая или врожденная гипергепаринемия (в таких случаях препарат не эффективен и может усилить кровоточивость);
выраженная артериальная гипотензия;
тромбоцитопения;
недостаточность коры надпочечников;
прием пациентами инсулинов, содержащих протамина сульфат, а также других лекарственных средств, содержащих протамина сульфат;
наличие в сыворотке крови антител против протамина;
аллергические реакции на рыбу в анамнезе;
период грудного вскармливания;
детский возраст до 18 лет (ввиду отсутствия исследований в данной группе пациентов).

С осторожностью

Пациентам, принимающим протамин-цинк инсулин для лечения сахарного диабета, − возможны анафилактические реакции на протамина сульфат.

Пациентам с печеночной недостаточностью.

Слишком быстрое введение протамина сульфата может вызвать тяжелую гипотензию и анафилактоидные реакции. Следует строго соблюдать рекомендованный режим введения препарата. Должны быть доступны средства для реанимации и лечения шока. Пациенты, проходящие длительные процедуры с повторными дозами протамина, должны подвергаться тщательному контролю параметров свертывания крови.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные контролируемых клинических исследований влияния протамина сульфата на беременность отсутствуют, поэтому препарат рекомендуется назначать беременным пациенткам только в случае, когда ожидаемый положительный эффект для матери превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Способность протамина сульфата проникать в грудное молоко неизвестна, поэтому рекомендуется во время терапии препаратом прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Режим дозирования

При передозировке гепарина, струйно вводят со скоростью 1 мл (10 мг) раствор протамина сульфата в течение 3 мин. В случае необходимости инъекции повторяют с интервалами 15‒30 мин, общая доза обычно составляет 5 мл (50 мг) раствора − вводят в течение 10 мин. Не следует вводить более 150 мг в течение 1 ч.

При спонтанных кровотечениях суточная доза составляет 5‒8 мг/кг, вводят внутривенно капельно в 2 приема с интервалом в 6 ч.

Максимальная длительность лечения – 3 дня.

Доза препарата зависит от способа введения гепарина (рассчитанную дозу растворяют в 300‒500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида):

При болюсных инъекциях гепарина доза протамина сульфата уменьшается в зависимости от времени, прошедшего от введения гепарина, так как последний непрерывно удаляется из организма.

Время, прошедшее после инъекции гепарина	Доза протамина сульфата в расчете на 100 МЕ гепарина
15–30 мин	1–1,5 мг
30–60 мин	0,5–0,75 мг
Свыше 2 ч	0,25–0,375 мг

Если гепарин вводился внутривенно капельно, необходимо прекратить инфузию гепарина и ввести 2,5–3 мл (25–30 мг) протамина сульфата.
Если гепарин вводился подкожно или внутримышечно – доза протамина сульфата составляет 1,2–1,3 мг на каждые 100 ME гепарина.
Первые 25–50 мг протамина сульфата следует вводить внутривенно медленно, оставшуюся дозу – внутривенно капельно в течение 8–16 ч.
Если при оперативном вмешательстве использовалось экстракорпоральное кровообращение – доза протамина сульфата составляет 1,2–1,3 мг на каждые 100 ME гепарина.

Применение для нейтрализации низкомолекулярного гепарина

Протамина сульфат применяется для нейтрализации низкомолекулярных гепаринов (НМГ), однако не способен полностью устранить антитромбическую активность: 1 мг протамина сульфата нейтрализует 100 единиц действия (ЕД) анти-IIа активности и не более 60 % анти-Ха активности низкомолекулярных гепаринов. При выборе дозы протамина сульфата необходимо учитывать количество введенного низкомолекулярного гепарина, путь его введения, особенности фармакокинетики используемого препарата, а также время, прошедшее после последней инъекции низкомолекулярного гепарина.

Вводят протамина сульфат внутривенно или в виде инфузии медленно – 1 мг протамина сульфата на 100 анти-Ха ME недавно введенного низкомолекулярного гепарина. Через 8 ч после введения низкомолекулярного гепарина можно использовать половинную дозу протамина сульфата, через 12 ч введение препарата скорее всего не потребуется. Длительность сохранения эффекта низкомолекулярного гепарина обусловлена поступлением его из подкожной клетчатки, поэтому необходима инфузия расчетной дозы протамина сульфата в течение нескольких часов или повторное введение половинной дозы протамина сульфата при сохраняющемся кровотечении.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина (КК) ≥30 мл/мин и <60 мл/мин) снижение дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) дозу следует снизить на 25 %.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью протамина сульфат следует применять с осторожностью.

Дети

Данных о применении препарата у детей нет.

Безопасность и эффективность применения протамина сульфата у детей не изучали, поэтому препарат не применяют у данной категории пациентов.

Способ применения

Препарат вводят внутривенно струйно, медленно или капельно, под врачебным и лабораторным контролем свертываемости крови (в особенности частичного времени генерации тромбоцитов (АРТГ) либо времени генерации свертываемости (АСТ) для доведения до нормального физиологического уровня способности к коагуляции).

Побочное действие

Количественные критерии частоты нежелательных реакций и классификация нежелательных реакций в соответствии с системно-органной классификацией (СОК) и с частотой их возникновения согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10000; <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко − нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко − кожная сыпь, зуд, реакции гиперчувствительности, анафилактоидные реакции, анафилактический шок (в том числе со смертельным исходом). В редких случаях идиопатической и врожденной гипергепаринемии при введении протамина сульфата может наблюдаться «парадоксальный» эффект − усиление кровоточивости.

Нарушения со стороны сердца: очень редко − брадикардия, некардиогенный отек легких. При быстром введении редко − тахикардия, острая сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов: очень редко − снижение артериального давления, легочная и системная артериальная гипертензия. При быстром введении редко − падение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко − бронхоспазм.

Желудочно-кишечные нарушения: редко − тошнота, рвота.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: очень редко − боль в спине.

Общие нарушения и реакции в месте введения: редко − ощущение жара, гиперемия кожи, чувство нехватки воздуха (при чрезмерно быстром введении).

Форма выпуска

Раствор для внутривенного введения, 10 мг/мл.

По 2 или 5 мл в ампулы с точкой или кольцом излома бесцветного нейтрального стекла с классом сопротивления гидролизу HGA1 (первый гидролитический).

На ампулы дополнительно наносят три цветных/маркировочных кольца (верхнее – зеленое, среднее – белое, нижнее – красное) или без дополнительных цветных/маркировочных колец.

По 5 ампул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной (ПВХ).

По 1, 2, 4 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

По 5 или 10 ампул вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары с гофрированным вкладышем.

Допускается нанесение на пачку двух этикеток защитных перфорированных из полипропиленового двуосноориентированного материала с поверхностным покрытием (контроль первого вскрытия).

Упаковка для стационаров

По 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

По 50 или 100 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в коробку из картона гофрированного.

Срок годности

4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте, при температуре от 4 до 25 ºС. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.